Un estudio de Sant Joan de Déu identifica los mecanismos que impiden la eficacia del tratamiento del glioma difuso intrínseco del tronco encefálico en niños

El glioma difuso intrínseco del tronco encefálico (DIPG, por sus siglas en inglés) es uno de los tumores cerebrales infantiles más agresivos y letales, con una incidencia anual de entre 20 y 30 casos en España. Con una esperanza de vida media inferior a los dos años tras el diagnóstico y sin tratamientos curativos disponibles, la investigación en este tipo de cáncer es clave para avanzar en nuevas estrategias terapéuticas.

Un equipo de investigadores, liderado por Ángel Montero Carcaboso, jefe del grupo de tratamiento del cáncer pediátrico del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), ha publicado el artículo Proteins of the cancer cell secretome induce the protumoral microenvironment of diffuse intrinsic pontine glioma en la revista Neuro-Oncology Advances, identificando mecanismos que permiten que el DIPG escape del sistema inmunitario y prospere en el cerebro pediátrico, impidiendo la eficacia de los tratamientos.

Los resultados del estudio muestran que las células tumorales secretan dos proteínas -osteopontina y chitinase-3-like 1 (CHI3L1)- que modifican profundamente el entorno celular que las rodea, favoreciendo un microambiente inmunosupresor y pro-tumoral.

El estudio demuestra que estas proteínas modifican el comportamiento de varios tipos celulares normales del cerebro para favorecer el entorno tumoral. Hacen que ciertas células madre (mesenquimales) se transformen en células que suprimen la respuesta inmunitaria, ayudando así al tumor a escapar de las defensas del cuerpo. También refuerzan los vasos sanguíneos y la barrera hematoencefálica del cerebro, haciendo que el acceso de los tratamientos al tumor sea casi imposible. Además, hacen que los macrófagos -un tipo de células defensivas- adopten un papel antiinflamatorio, típico de entornos que favorecen el crecimiento tumoral.

Montero resalta que "con este estudio se ha descubierto que las células del DIPG no solo crecen de forma agresiva, sino que activamente crean un entorno que desactiva las defensas del organismo. Entender este mecanismo ofrece la oportunidad de desarrollar nuevas estrategias que rompan este escudo protector que genera el tumor".

Los investigadores llegaron a estas conclusiones analizando muestras de tejido cerebral, líquido cefalorraquídeo y sangre de pacientes con DIPG, y tras realizar experimentos in vitro con células humanas y modelos animales. La presencia de estas dos proteínas en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes abre también la posibilidad de utilizarlas como biomarcadores no invasivos.

Este trabajo amplía el conocimiento sobre el microambiente tumoral del DIPG y refuerza la necesidad de desarrollar estrategias de inmunoterapia personalizadas, dirigidas a contrarrestar la acción de estas proteínas o revertir los cambios que inducen.

Donación de tejidos y recursos económicos

El estudio ha sido posible gracias al altruismo de 35 familias que donaron muestras de tejido cerebral de sus hijos, tanto de pacientes con DIPG como de niños sin patologías tumorales. Según Montero, "esta generosa donación ha permitido realizar un análisis muy preciso y comparativo del entorno tumoral, esencial para entender cómo el DIPG modifica su microambiente para crecer y resistir al sistema inmunitario". Además, las familias afectadas por el tumor crearon asociaciones que han financiado esta investigación de manera continua y desinteresada. El estudio representa uno de los trabajos más completos realizados hasta ahora sobre el tejido cerebral afectado por DIPG y pone en valor el papel fundamental de la investigación con muestras de pacientes para avanzar hacia nuevas terapias.

La recogida de muestras ha sido posible gracias al trabajo del Biobanco del Hospital Sant Joan de Déu, que durante más de 10 años ha rastreado, gestionado y conservado muestras de pacientes afectados por DIPG, así como de tejido cerebral no tumoral, facilitando una base única para la investigación biomédica en este campo.

Perspectivas de futuro

Paralelamente a esta investigación el hospital Sant Joan de Déu está abriendo vías prometedoras para el desarrollo de tratamientos contra el DIPG. Entre las estrategias en marcha destaca el diseño de un ensayo clínico que combinará células dendríticas y terapia CAR-T para activar el sistema inmunitario y dirigirlo contra las células tumorales. En otra línea también se impulsará un ensayo liderado por la spin-off Gate2Brain, basado en una tecnología innovadora que permite atravesar la barrera hematoencefálica y facilitar la llegada de fármacos al cerebro. Ambas iniciativas responden a la necesidad urgente de encontrar nuevas opciones terapéuticas para combatir este tipo de tumor, que actualmente sigue teniendo un pronóstico muy limitado.

El estudio ha contado con la participación de diversos grupos de investigación del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), así como colaboradores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), el Centro de Investigación Biomédica en Red en Oncología (CIBERONC), ICREA, la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC), el Hospital Clínic de Barcelona y el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.

El estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, fondos FEDER y el Departament de Salut de la Generalitat, en su programa PERIS 2018-2020.